独メルク、結腸直腸癌に対するアービタックスの有効性を示す試験結果を発表
ドイツメルク
結腸直腸癌に対するアービタックス（Ｒ）の有効性を裏付ける多様な試験結果を発表
メルク株式会社（本社 東京、社長 クラウス・ディール）の親会社であるＭｅｒｃｋ ＫＧａＡ（本社 ドイツ ダルムシュタット市、会長 カール－ルドウィッグ・クライ）は２００７年６月５日、米国臨床腫瘍学会（ＡＳＣＯ）において、同社の分子標的薬アービタックス（Ｒ）（セツキシマブ）に関し、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）のファーストライン治療およびセカンドライン治療における本剤の一貫した有効性を示した新しい試験結果が発表されたことを公表しました。
ＡＳＣＯで発表された２つの新しい試験では、２つの異なるタイプの化学療法と併用した場合のｍＣＲＣ患者における有効なファーストライン治療としてのアービタックス（Ｒ）の可能性を検証しています。ＣＲＹＳＴＡＬ（＊ａ）試験―アービタックス（Ｒ）＋ＦＯＬＦＩＲＩ（イリノテカン・ベースの治療法）群をＦＯＬＦＩＲＩ単独療法群と比較した第ＩＩＩ相試験―では、前治療のないｍＣＲＣ患者において主要評価項目である無増悪生存期間中央値が有意に延長されたという結果が得られました。この国際的な無作為化比較試験は１，０００例以上の患者を対象に行われ、アービタックス（Ｒ）＋ＦＯＬＦＩＲＩ群（８．９ヶ月）がＦＯＬＦＩＲＩ群（８ヶ月）（ｐ＝０．０４７９）と比較して無増悪生存期間を統計的に有意に延長させることが明らかになりました。ただし、これは点推定値であり、より重要な結果として転移性結腸直腸癌の増大・転移のリスクを１５％低下させることが示されました。この試験では、副次的評価項目である奏効率（５０％以上の腫瘍縮小）も有意な差が認められました（アービタックス（Ｒ）＋ＦＯＬＦＩＲＩ群４７％、ＦＯＬＦＩＲＩ単独群３９％、ｐ＝０．００３８）。さらに、サブグループ解析において、肝転移のみの患者が最も無増悪生存期間が長く（アービタックス（Ｒ）群１１．４ヶ月、対照群９．２ヶ月）、転移性結腸直腸癌の増大・転移のリスクが３６％低下していました。肝転移のみのサブグループにおける転移の完全切除例数は、アービタックス（Ｒ）＋ＦＯＬＦＩＲＩ群が対照群の２倍以上でした（９．８％対４．５％）。全集団における完全切除例数はアービタックス（Ｒ）＋ＦＯＬＦＩＲＩ群で３倍になっていました（ｐ＝０．００３４）。
「これらの結果は我々が転移性結腸直腸癌のファーストライン治療の新しい選択肢を手にしたことを示しています。また、アービタックス（Ｒ）＋ＦＯＬＦＩＲＩ併用療法により、完全切除を受けられるようになった患者に治癒をもたらす可能性を強く示唆している点で注目に値します。」と、この試験の筆頭著者であるＥｒｉｃ Ｖａｎ Ｃｕｔｓｅｍ， ＭＤ， ＰｈＤ（ベルギー ルーベン； Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｇａｓｔｈｕｉｓｂｅｒｇ教授）は述べています。
以上の結果は他のＯＰＵＳ（＊ｂ）試験の結果によっても裏付けられました。この試験では、アービタックス（Ｒ）＋ＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン・ベースの治療法）群をＦＯＬＦＯＸ単独療法群と比較して奏効率（５０％以上の腫瘍縮小）を評価しました。奏効率はアービタックス（Ｒ）併用群では４６％、ＦＯＬＦＯＸ単独療法群では３６％でした。アービタックス（Ｒ）と化学療法の併用療法の安全性プロファイルは良好で、現在の安全性情報にも合致していました。
これらのファーストラインにおける試験は、現在の標準化学療法にアービタックス（Ｒ）を追加した場合に奏効率および切除率が有意に上昇し、その結果としてｍＣＲＣ患者の治癒の可能性を有意に上昇させることを示しています。
ファーストライン治療に加えて、前治療のある患者に対するアービタックス（Ｒ）の投与についてもＡＳＣＯで新しい試験結果が発表されました。オキサリプラチン・ベースの化学療法が無効であったｍＣＲＣ患者においてアービタックス（Ｒ）＋イリノテカン・ベースの治療法をイリノテカン・ベースの治療法単独と比較したＥＰＩＣ（＊ｃ）試験の新しい解析結果から、アービタックス（Ｒ）群でのＱＯＬの有意な改善が明らかになり、無増悪生存期間の延長と奏効率の上昇も確認されました。標準化されたＱＯＬ評価ツールを用いた結果、アービタックス（Ｒ）群においては疼痛（ｐ＜０．０００１）、悪心（ｐ＜０．０００１）、および全般的健康状態（ｐ＝０．０４７）を含む１５項目中１０項目で統計的に有意な改善が認められました。
「ＥＰＩＣ試験の最初のデータから、この患者集団にアービタックス（Ｒ）を投与した場合に、無増悪生存期間が有意に延長すること、ならびに腫瘍が有意に縮小することが実証されました。この度の新しい結果から自覚的指標と他覚的指標に基づくアービタックス（Ｒ）の優れた臨床有用性が確認できたことは非常に心強いことです。ｍＣＲＣ患者にとっては、分子標的療法の利点を享受する間ずっと具合が良いと感じていることが、明らかに非常に重要なのです。」と、治験責任医師であるイタリア ジェノバのＨｏｓｐｅｄａｌｅ Ｓａｎ ＭａｒｔｉｎｏのＡｌｂｅｒｔｏ Ｓｏｂｒｅｒｏ教授は述べています。
南米でのＬＡＢＥＬ（＊ｄ）試験では、多数の治療歴のある患者集団（そのうち２４％は３種類以上のｍＣＲＣ治療を受けた患者）におけるアービタックス（Ｒ）の治療効果が実証されています。この単群での試験において、アービタックス（Ｒ）＋イリノテカンは奏効率２７％、無増悪生存期間中央値４ヶ月以上、生存期間中央値９．７ヶ月を達成し、これまでの試験におけるアービタックス（Ｒ）の一貫した効果が裏付けられました。
Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ ダルムシュタット）のＭｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏオンコロジー担当上級副社長Ｄｒ Ｗｏｌｆｇａｎｇ Ｗｅｉｎは「我々はＡＳＣＯで発表したこれらの試験結果に大変満足しています。我々はオンコロジー領域において重要な節目に到達したと信じています。アービタックス（Ｒ）はｍＣＲＣのあらゆる治療ライン（ファーストライン～サードラインあるいはそれ以降）で、常に重要な有効性を付加します。我々が確認した切除率の上昇は、これらの患者に治癒をもたらす可能性を示唆しています。」と述べています。
これらの有効性試験に加えて、ｉｎｆｕｓｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎおよび投与法に関する試験が実施されました。ＡＳＣＯで発表されたＭＡＢＥＬ（＊ｅ）試験の新しい結果は、ｍＣＲＣ患者に対する前投薬の方法がアービタックス（Ｒ）＋イリノテカン療法に伴うｉｎｆｕｓｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ（ＩＲＲ）の発現に影響する可能性があることを示唆しています。データは抗ヒスタミン薬にコルチコステロイドを追加するとＩＲＲが減少することを示していますが、重要なことには抗腫瘍効果に影響を与えずにこれを達成しています。
最後に、アービタックス（Ｒ）で患者を治療した場合の皮膚反応の発現率と治療効果の間に相関があることを裏付けるエビデンスがあります。ＥＶＥＲＥＳＴ（＊ｆ）試験では、標準用量のアービタックス（Ｒ）（２５０ｍｇ／ｍ２）で３週間治療した場合に、皮膚反応が皆無または軽度であったｍＣＲＣ患者に対するアービタックス（Ｒ）の用量増加の影響について検討しました。この試験の結果、アービタックス（Ｒ）を５００ｍｇ／ｍ２／ｗｅｅｋまで漸増すると、標準用量で抗腫瘍効果を示さなかった患者において腫瘍縮小をもたらす可能性があることが明らかになりました。
（＊ａ）ＣＲＹＳＴＡＬ：Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｉＲｉｎｏｔｅｃａｎ ｉｎ ｆｉｒｓｔ ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐＹ ｆｏｒ ｍｅｔａＳＴａｔｉｃ ｃｏｌｏｒｅｃｔＡＬ ｃａｎｃｅｒ
（＊ｂ）ＯＰＵＳ：ＯｘａｌｉＰｌａｔｉｎ ａｎｄ ｃｅｔＵｘｉｍａｂ ｉｎ ｆｉｒＳｔ－ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍＣＲＣ
（＊ｃ）ＥＰＩＣ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ
（＊ｄ）ＬＡＢＥＬ：Ｌａｔｉｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ ＥｒＢｉｔｕｘ ｐｒＥ－Ｌｉｃｅｎｓｅ ｓｔｕｄｙ
（＊ｅ）ＭＡＢＥＬ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ＥｒＢｉｔｕｘ ｉｎ ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｒｅ－Ｌｉｃｅｎｓｅ Ｓｔｕｄｙ
（＊ｆ）ＥＶＥＲＥＳＴ：Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖａｒｉｏｕｓ ＥｒＢｉｔｕｘ ＲＥｇｉｍｅｎｓ ｂｙ ｍｅａｎｓ ｏｆ Ｓｋｉｎ ａｎｄ Ｔｕｍｏｕｒ ｂｉｏｐｓｉｅｓ
［注釈］
アービタックス（Ｒ）に関して
アービタックス（Ｒ）は、世界で初めての上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とする非常に活性の高いＩｇＧ１モノクローナル抗体です。アービタックス（Ｒ）はモノクローナル抗体であるため、従来の非選択的化学療法とは作用機序がまったく異なり、ＥＧＦＲを標的として特異的に結合します。この結合により受容体の活性化とその下流のシグナル伝達経路が阻害され、結果的に正常組織への癌細胞の浸潤と腫瘍の新たな遠隔転移が減少します。さらに、腫瘍細胞が化学療法や放射線療法によって受けたダメージを修復する能力を阻害し、腫瘍内の新生血管の形成を阻害し、これが全体的な腫瘍成長の抑制につながると言われています。
最もよく見られるアービタックス（Ｒ）による副作用は、にきび様皮疹で、奏効率と相関すると言われています。患者の約５％においてアービタックス（Ｒ）に対する過敏性反応が起き、このうちの約半分は重度の反応です。
アービタックス（Ｒ）はすでに６６ヵ国において販売許可を受けています。現在、アービタックス（Ｒ）をＥＧＦＲ発現転移性結腸直腸癌患者に使用することが承認されているのは６５ヵ国です。アルゼンチン、オーストラリア、ベラルーシ、カナダ、チリ、中国、コロンビア、コスタリカ、クロアチア、ドミニカ共和国、エクアドル、エルサルバドル、欧州連合、グアテマラ、香港、アイスランド、インド、イスラエル、カザフスタン、レバノン、マレーシア、メキシコ、モンテネグロ、ニュージーランド、ニカラグア、ノルウェー、パナマ、ペルー、フィリピン、ロシア、セルビア、シンガポール、韓国、スイス、台湾、タイ、ウクライナ、米国、そしてベネズエラでは、イリノテカン療法で効果が見られなかった場合に、イリノテカンと併用して結腸直腸癌の治療に使用することが承認されています。単独療法としてのアービタックス（Ｒ）の使用が承認されている国は、アルゼンチン、オーストラリア、カナダ、チリ、コロンビア、コスタリカ、ドミニカ共和国、エクアドル、エルサルバドル、グアテマラ、香港、レバノン、メキシコ、ニュージーランド、ニカラグア、パナマ、ペルー、フィリピン、ロシア、シンガポール、タイ、米国、ベネズエラです。
さらに、放射線療法と併用して局所進行性頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）の治療にアービタックス（Ｒ）を使用することが承認されている国は、アルゼンチン、オーストラリア、ベラルーシ、ブラジル、チリ、コロンビア、コスタリカ、エルサルバドル、欧州連合、グアテマラ、香港、アイスランド、インド、イスラエル、カザフスタン、マレーシア、メキシコ、モンテネグロ、ニカラグア、ノルウェー、フィリピン、ロシア、セルビア、シンガポール、スイス、台湾、ウクライナ、米国、ベネズエラ等５５ヵ国です。アルゼンチン、チリ、コスタリカ、エルサルバドル、グアテマラ、香港、イスラエル、メキシコ、ニカラグア、フィリピン、ロシアそして米国においては、他の化学療法が無効の再発性および／または転移性ＳＣＣＨＮの患者に対するアービタックス（Ｒ）の単独療法がすでに承認を受けています。
メルク株式会社はドイツのダルムシュタットに本社を置く、世界的な総合医化学メーカーＭｅｒｃｋ ＫＧａＡの日本法人であり、１９６８年に設立、液晶や顔料などの化学品や試薬・分析薬、医薬品などを手がけています。
また、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡは１６６８年に設立され、現在世界６２カ国で事業展開を行っており、グループ従業員総数は約３５，０００人。２００６年売上高は約６３億ユーロ。