産総研、高脂血症治療薬「フィブレート」が体内時計を変化させることを発見
■高脂血症治療薬による睡眠障害の新しい治療効果
－フィブレート製剤による体内時計の制御－
●ポイント
・高脂血症治療薬であるフィブレートが体内時計を変化させることを発見した。
・睡眠相後退症候群（ＤＳＰＳ）モデルマウスによる実験で活動リズムの正常化が認められた。
・睡眠（リズム）障害の新しい治療薬として期待できる。
【 概要 】
独立行政法人 産業技術総合研究所【理事長 吉川 弘之】（以下「産総研」という）生物機能工学研究部門【研究部門長 巌倉 正寛】生物時計研究グループ 石田 直理雄 研究グループ長、大石 勝隆 主任研究員は、筑波大学大学院 白井 秀徳 氏、早稲田大学 理工学術院 柴田 重信 教授らとともに、高脂血症治療薬であるフィブレートによって体内時計の調節が可能であることを発見した。
夜行性の齧歯（げっし）類であるマウスを明暗環境下で飼育した場合、通常その活動時間帯は夜間に限られている。このマウスに、フィブレートを餌とともに投与すると、活動時間帯が約３時間前進（早寝早起き）し、明期の後半から活動を始めるようになった。
活動時間帯が後退（夜更かし朝寝坊型）する睡眠相後退症候群（ＤＳＰＳ）のモデルマウス（時計遺伝子の壊れたマウス）にフィブレートを投与したところ、活動時間帯の正常化が確認された。
フィブレートは核内受容体ＰＰＡＲαに特異的に結合することから、ＰＰＡＲαをターゲットとした新規な睡眠（リズム）障害治療薬や時差ぼけ改善薬などの開発につながるものと期待される。
【 開発の社会的背景 】
遺伝性の睡眠障害に加えて、社会の２４時間化に伴う様々な睡眠障害が社会的問題となっている。概日リズム睡眠障害と呼ばれる一連の睡眠障害の発症には、時計遺伝子によって構成されている体内時計が関係しているものと考えられているが、その詳細なメカニズムに関しては不明である。睡眠障害の治療法としては、特別な装置を必要とする高照度光療法や、ビタミンＢ１２やメラトニンの投与が一般的であるが、その作用メカニズムは不明であり、効果に関しても大きな個人差が認められている。そのため、従来の治療法とは作用メカニズムが異なる、新規睡眠障害治療法の開発が望まれていた。
【 研究の経緯 】
産総研ではこれまで、体内時計と食事の関係に注目して研究を行ってきた。その過程で、脂質代謝系が体内時計によって強く制御されていることを見出した。一方、近年になって、脂溶性物質が、核内受容体を介して生体内でさまざまな生理機能を担っていることが明らかとなってきた。今回産総研は、脂肪酸代謝において中心的な役割を担っているＰＰＡＲαが、体内時計の調節に関わっていることを動物実験によって明らかにした。さらに、早稲田大学 柴田重信教授らの協力を得て、ＰＰＡＲα作動薬であるフィブレートの、リズム障害改善効果について研究を開始した。
【 研究の内容 】
高脂血症治療薬として広く用いられているフィブレート系薬剤は細胞の核内にある特異的な受容体ＰＰＡＲαに結合して作用し、脂質代謝を改善することが知られている。今回産総研はこの薬剤が体内時計に作用することで睡眠障害の治療薬となり得る可能性を発見した。
夜行性の齧歯類であるマウスを明暗環境下で飼育した場合、通常その活動時間帯は夜間（暗期）に限られている。このマウスに、ＰＰＡＲαに結合するフィブレートを餌とともに投与すると、活動時間帯が３時間程度前進（早寝早起き）し、明期の後半から活動を始めるようになることを見出した。また、体内時計の指標となる時計遺伝子の機能においても、時計遺伝子が最もよく働く時刻が３時間程度早くなっていた（図１）。
図１ フィブレート投与による活動時間帯の前進
（※ 関連資料を参照してください。）
さらに活動時間帯が後退（夜更かし朝寝坊型）する睡眠相後退症候群（ＤＳＰＳ）のモデルマウス（時計遺伝子Ｃｌｏｃｋの壊れた変異マウス）にフィブレートを投与したところ、活動時間帯の正常化が確認された（図２）。
図２ フィブレート投与によるリズム障害の治療
（※ 関連資料を参照してください。）
今回の発見は、核内受容体ＰＰＡＲαをターゲットとした新規な睡眠（リズム）障害治療薬や時差ぼけ改善薬などの開発につながるものと期待される。
【 今後の予定 】
フィブレート系薬剤の中枢作用についてはほとんど研究されておらず、体内時計に作用するメカニズムについても現段階では不明である。今後は、脳内での作用部位や、ＰＰＡＲαが調節しているターゲット遺伝子の決定など、作用メカニズムの解明を目指す。
その一方で、フィブレート系薬剤は、高脂血症治療薬として広く臨床現場で患者に投与されている薬剤であるが、齧歯類とヒトでは体内時計に対する感受性が異なる可能性も考えられる。従って、ヒトを対象として、フィブレート系薬剤の体内時計に対する影響を検討しなければならない。
【 用語の説明 】
◆フィブレート
フィブレート系薬剤は、高脂血症治療薬として長い歴史をもち、わが国では、第二世代のフィブレート系薬剤であるベザフィブレートやフェノフィブレートが臨床に用いられている。概ね血清中性脂肪を２割から５割減少させ、悪玉コレステロールであるＬＤＬコレステロールも２割程度減少させる。核内受容体であるＰＰＡＲαに特異的に結合してＰＰＡＲαの機能を活性化するリガンドの一種である。
◆体内時計
地球上のほとんど全ての生物が有している、地球の自転周期に一致した約２４時間の概日リズム（サーカディアンリズム）を刻むシステム。近年、時計遺伝子と呼ばれる一連の遺伝子群によって構成されていることが明らかとなってきた。
◆睡眠相後退症候群（ＤＳＰＳ）
概日リズム睡眠障害と呼ばれるリズム障害の一種。睡眠時間帯が、望ましい時間帯から遅れた状態が慢性的に続き、睡眠時間帯を早めることが困難とされる。本症候群は、思春期に発症することが多く、受験勉強などによる夜更かしが発症契機となる場合もある。体温リズムやメラトニンの分泌リズムなどから、何らかの体内時計機構の障害が原因と考えられている。
◆核内受容体
細胞の核内において機能するタンパク質で、それに特異的な物質（リガンド）が結合することで、特定の遺伝子のスイッチをＯＮにする。
◆ＰＰＡＲα
核内受容体の一種。主に肝臓や骨格筋において、脂肪酸の輸送や代謝に関連する遺伝子の発現（機能）を制御している。中枢神経系における機能はわずかしか報告されていない。
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（※ 図１、図２は関連資料を参照してください。）